När du väl har loggat in på Mario Madness kommer du inte att känna igen det söta Svampriket där alla Marios äventyr utspelar sig. Allt runt omkring har förändrats mycket och inte till det bättre, inte ens Mario kommer du omedelbart känna igen i en förbittrad man som håller i något slags kraftfullt vapen med båda händerna. Allt är felet på zombieviruset, som har nått rikets gränser och drabbat de flesta av dess invånare. Mario vill inte bli en själlös zombie, så han bestämde sig för att slåss. Från alla håll kommer infekterade svampar att röra sig mot den. De har aldrig tyckt om rörmokaren förut och nu vill de verkligen äta upp honom. Hjälp Mario att bekämpa alla attacker och överleva i Mario Madness.
